Medizin Wie entstehen Metastasen?

Von Gerlinde Felix 

Heidelberger Forscher haben bei Brustkrebs nachgewiesen, welche Krebszellen in der Blutbahn Tochtergeschwülste auslösen können. Das lässt auf neue Therapien hoffen.

Eine Metastase im Knochenmark mit dem roten Markerstoff CD44 Foto: DKFZ
Eine Metastase im Knochenmark mit dem roten Markerstoff CD44Foto: DKFZ

Stuttgart - Wenn Krebspatienten sterben, dann meist nicht an ihrem Primärtumor, sondern an den Tochtergeschwülsten, also den Metastasen andernorts im Körper“, sagt Andreas Trumpp. Er ist Direktor des Heidelberger Instituts für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin und Leiter der Abteilung „Stammzellen und Krebs“ im Deutschen Krebsforschungszentrum. Seine Teams haben sich zum Ziel gesetzt, Krebs- und Metastasenstammzellen zu erforschen. „Es gibt seit mehr als 20 Jahren Hinweise, dass einzelne Krebszellen, die sich vom Tumor abgelöst haben und in der Blutbahn zirkulieren, für die Entstehung von Metastasen verantwortlich sein könnten“, berichtet Trumpp.

Bis vor Kurzem standen aber keine guten krebsspezifischen Marker zum Aufspüren dieser im Blut zirkulierenden Krebszellen (Circulating Tumor Cells, kurz CTCs) zur Verfügung. Zwar war klar, dass Krebspatienten statistisch gesehen eine schlechtere Prognose haben, wenn sich in ihrem Blut CTCs nachweisen lassen, der experimentelle Beweis stand jedoch noch aus, dass sich unter diesen CTCs auch die Keimzellen der Metastasen befinden und – falls ja – was diese Zellen auszeichnet. Das Team von Andreas Trumpp konnte jetzt bei Brustkrebs nachweisen, welche Krebszellen in der Blutbahn tatsächlich Ausgangspunkt von Metastasen sind. Die Ergebnisse zu diesen Metastasen-induzierenden Zellen (MICs) wird jetzt im Fachmagazin „Nature Biotechnology“ veröffentlicht.

Menschliche Krebszellen in Mäuse transplantiert

Wie haben die Heidelberger Forscher diese Zellen gefunden? Zusammen mit Kollegen aus Hamburg bestimmten sie zunächst die Anzahl an zirkulierenden Tumorzellen im Blut von 350 Brustkrebs­patientinnen und untersuchten dann spezielle Oberflächenmoleküle, die mit der Bildung von Metastasen in Verbindung stehen könnten. Die isolierten Zellen transplantierte Irène Baccelli – die Erstautorin der Studie – dann in das Knochenmark von Mäusen mit defektem Immunsystem, so dass diese die menschlichen Zellen nicht abstoßen. „Das Knochenmark bietet den Krebszellen eine ideale Nische, um sich anzusiedeln“, erklärt Trumpp.

Nach mehr als hundert Übertragungen entwickelten einige der Tiere Metastasen in Knochen, Lunge und Leber. „Damit stand fest: die CTCs enthalten tatsächlich die von uns als Metastasen-induzierende Stammzellen bezeichneten ,Keimzellen‘ für Metastasen“, betont der Heidelberger Stammzellforscher.

Rezeptoren machen Zelle wanderbereit und bösartig

Doch was zeichnet diese Zellen aus, woran lassen sie sich erkennen? „Um das herauszufinden, haben wir die Oberflächenmoleküle der CTCs analysiert, bei deren Transplantation in Mäuse sich Tochtergeschwülste gebildet hatten“, erläutert Trumpp. Dabei haben die Forscher gleich drei Oberflächenmarker gefunden: das für Brustkrebs-Stammzellen typische Eiweiß CD44, das den Zellen hilft, sich im Knochenmark anzusiedeln, sowie den Oberflächenrezeptor MET, der die Wanderbereitschaft der Zellen und ihre Fähigkeit, in fremdes Gewebe einzudringen, steigert. „CD44 und MET bilden einen Komplex, der die Zelle wanderbereit und bösartig macht“, so Andreas Trumpp.

Der dritte Oberflächenmarker, das CD47, schützt die Zellen vor den Angriffen des Immunsystems, wie der Stammzellforscher Irving Weissman von der Stanford University, USA, kürzlich herausgefunden hat. Wenn sich die MICs vom Primärtumor ablösen, bilden sie deshalb CD47 in großer Zahl auf ihrer Oberfläche. Die Bildung von CD47-Proteinen auf der Zelloberfläche ist vielleicht für viele menschliche Krebsarten ein Schutzmechanismus, um sich davor zu schützen, von Abwehrzellen gefressen zu werden. Damit signalisieren sie dem Immunsystem „Finger weg, ich gehöre dazu“. Die Forscher sprechen vom „Don’t eat me“-Signal des CD47, das auf die Fresszellen wie ein Stoppschild wirkt. Weissman und sein Team haben daraufhin geschaut, was passiert, wenn sie CD47 mit einem Antikörper blockieren. „Wird das ,Don’t- eat me‘-Signal blockiert, unterdrückt dies das Wachstum nahezu jeden menschlichen Krebsgewebes in den von uns getesteten Mäusen – und das mit minimaler Giftigkeit für den Organismus“, so Weissman.

Ansatz für neue Therapien

Diese Oberflächenmarker bieten auch neue Therapieansätze. Im Fall des CD47 ist dies ein blockierender Antikörper, der in Kürze klinisch erprobt wird. Eine Substanz, welche die Aktivität des MET-Rezeptors hemmt, ist bereits als Medikament zugelassen. Bei einer bestimmten Form von Lungenkrebs wirkt sie recht gut. Die neuen Erkenntnisse über MICs lassen nun auch eine Wirkung gegen Brustkrebs erwarten.

Auch für die Diagnose ergeben sich neue Möglichkeiten. Sind CTCs vorhanden, die sowohl CD44 als auch MET und CD47 auf ihrer Oberfläche tragen, ist laut Trumpp eine Aussage zum Verlauf der jeweiligen Brustkrebserkrankung möglich. Schreitet die Krankheit voran, dann steigt nämlich die Anzahl dieser dreifach positiven Zellen an, während die Gesamtzahl an CTCs nicht aussagekräftig ist. Patientinnen mit einer besonders hohen Zahl an dreifach positiven Zellen hatten besonders viele Metastasen. Ihre Prognose war sehr viel ungünstiger als bei jenen Frauen, bei denen nur wenige dreifach positive Zellen nachgewiesen wurden. Diese Aussagen zur Prognose basieren auf der Untersuchung einer kleineren Zahl an Brustkrebspatientinnen. Nun soll eine geplante größere Studie diese Aussage bestätigen.

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